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吝易

2013年，即將博士畢業的吝易，讀到了一篇令她“驚艷”的論文👩🏽。

論文作者是美國國家科學院院士🪆、得克薩斯大學西南醫學中心教授Steven L. McKnight。這篇論文的插圖上，許許多多色彩鮮艷的蛋白形成的圓形圖像給她留下了深刻的印象。那時🛎，她並不知道這種生物大分子聚集並發揮功能的狀態，叫做“相分離”。

“我也讀過不少論文，而這篇文章⬜️，讓我耳目一新。因為在這些不同顏色的圓形圖像背後，蘊含著一種非常新穎的基因轉錄調控機製，以極簡的呈現形式闡釋了生命的一些基本規則🔍🫐，很優美。”正是因為這篇論文🤦‍♂️，她次年便進入McKnight的實驗室，成為一名博士後。

2020年，吝易出站後回國加入意昂体育平台，現任生命科學學院副教授、研究員🧑🏿‍⚕️👨🏻‍🦯‍➡️。2024年🔓，她憑借在生物相分離領域令人印象深刻的工作和對未來研究的規劃👖，入選了亞洲青年科學家基金項目生命科學研究員。

在最近接受《中國科學報》采訪時🧛🏼‍♀️，她講述了自己和生物相分離這個飽受爭議的研究領域一起成長的故事。

“非主流”研究方向突然火了

進入McKnight實驗室的前一兩年裏，吝易覺得自己在做一個“非主流”的研究方向。沒想到做著做著，這個方向火了🤞。

2016年前後，一些知名學術期刊連續發表了多項生物相分離領域的研究成果🥅，引起了眾多學術同行的關註。很多人發現，論文中描述的一些生物大分子可以自發聚集💪🏿，在細胞內形成特殊的“相”🏕。之前也有人觀測到這種現象，但是從來沒有從這個角度去思考©️🧾、挖掘📇。

那麽生物相分離領域💧，到底是研究什麽現象呢👩‍🦲？

早在2009年，德國科學家Anthony Hyman及其博士後Clifford Brangwynne在《科學》雜誌上發表了一篇論文。他們在觀察線蟲胚胎細胞時，看到了一些在顯微鏡下會發光的小點——顯然不是固體🧹，而是有別於周圍其他液態區域的特殊液滴。這些名為“P顆粒”的小點在胚胎發育中發揮了重要作用。這篇論文後來被視作生物相分離領域的開山之作。值得一提的是，2023年👱🏽‍♀️，兩人還因發現生物相分離而獲得有“科學界奧斯卡獎”之稱的科學突破獎。

所謂相分離，原本是一個物理化學概念，指兩種及以上成分形成的混合物🧚，在一定條件下會分離為不同的相。這一過程就像將充分混合的油與水靜置一段時間後，二者逐步地劃分界限，逐漸分離成水層和油層一樣🔔🧪。

從某種角度來講，相分離在生命體中簡直無處不在🧜。蛋白質、核酸、多糖等生物大分子都是典型的高分子，而高分子體系本來就容易形成相分離。但一部分科學家相信📴，生物體內的相分離，並不僅僅是一種簡單的理化現象，它還擔負著重要的生物學功能。這些隨時都在聚合又解離的生物大分子，不僅不是“烏合之眾”，還像葉綠體🧥、線粒體等精細結構一樣，行使著相當於細胞器的功能。

如果這是真的，毫無疑問將為生命科學領域打開一扇新世界的大門。吝易當初被未來導師的那篇論文打動，也是因為隱隱看到了這種激動人心的可能。

但也有許多科學家對這個概念並不感冒🚕。他們認為這些所謂的實驗證據，大多是定性而非定量的，還有不少是用模棱兩可的技術得出的。針對這些學術爭議，《科學》網站在2021年特別刊登了一篇文章Sloppy science or groundbreaking idea? Theory how cells organize contents divides biologist（《草率的科學還是突破性的創想🦸🏽‍♂️？關於細胞物質組織的理論分裂了生物學家》)。文章還詼諧地把這場學術爭議戲稱為“分離焦慮”（Separation Anxiety）。

《科學》網站報道截圖

在爭議最大的那幾年🔱，吝易和她的老師🧎🏻‍♀️‍➡️、同事們常常會遇到壓根不相信生物相分離理論的科學家，還曾受到其他學者質疑：你為什麽要研究這種現象？即便在領域內✡️，也常常有各種爭論👨🏼‍🦳。好在導師McKnight有一顆“大心臟”，一方面頂住了大部分來自外界的壓力，一方面教育他的學生們🙆🏻‍♀️：“在別人質疑你之前，你要反復考量自己的結果和結論🤸‍♀️，這樣才能拿出經得起討論和檢驗的成果。堅持回答好的生物學問題是最重要的。”

在導師的保護和指導下🫴🏼📵，和生物相分離領域一起成長的吝易，沒有承受太多的“分離焦慮”👨‍🎓🥖。她逐漸成長起來🦷，並堅定了在這個方向做下去的信念。

演講中的吝易

Be independent

2020年，留學多年的吝易終於回到祖國，選擇進入意昂体育平台工作。剛入職時✊，新蓋的實驗樓還是空空蕩蕩的。她帶著第一批研究生從頭開始建設自己的實驗室👩‍🦽‍➡️，就連實驗臺的圖紙都是自己畫的。

需要另起爐竈的，不僅是實驗室，還有她的研究方向🖕。出站前，McKnight叮囑她：Be independent（要獨立），勇於探索一些過去實驗室沒有觸及的問題。吝易思來想去，最終選擇了研究神經系統中的相分離。

神經細胞是生命體中最獨特的細胞之一。它們看起來像一棵棵張牙舞爪的小樹🤵🏼‍♂️，形狀像樹枝的部分叫“樹突”😡💃🏼，形狀像樹幹的部分叫“軸突”。用專業的話說🔢⛲️，這樣的細胞是有“極性”的，其結構和成分表現出不均勻的狀態——這很容易讓人聯想到相分離中生物大分子的空間特異性分布🏄‍♂️。

而許多困擾人類的神經系統疾病🤏🏼，也和相分離關系密切👨🏻‍🎨。例如阿爾茨海默病中臭名昭著的β-澱粉樣沉積🔑，就是一種蛋白質的固相聚集；而近年來備受關註的漸凍症，涉及的多個關鍵基因都經歷了從可逆相分離到不可逆相分離的轉變。

吝易始終記得McKnight教授的科研理念：只做兩類研究，要麽是能改寫教科書的，要麽是能轉化成藥物造福人類的。她也希望通過生物相分離的研究，為人類對抗神經系統疾病探索一條新的道路。

2023年，吝易課題組主導的科研成果發表在《細胞》上。當他們敲除掉ATXN2和ATXN2L兩個基因後，小鼠原本所具有的規律24小時晝夜周期便無法維持🎫，而這兩個蛋白的相分離在細胞節律振蕩的維系過程中發揮著極為關鍵的作用。晝夜節律紊亂會加重一些惡性疾病⚪️，如腫瘤🧳👩🏽‍🍳、2型糖尿病👨🏻‍🎓、精神疾病和神經退行性疾病等的進展。ATXN2也被認為是脊髓小腦共濟失調Ⅱ型、肌萎縮側索硬化症等疾病的致病基因之一。因此他們的研究提示🧗🏿‍♂️，ATXN2、2L相分離可能是日後治療晝夜節律紊亂相關疾病的一個重要靶點🧘‍♂️。

很多有趣的研究還在進行中🦿。但對吝易來說🫎，她想做的不僅僅是發表更多的論文🔌。

吝易（前排右3）與實驗室團隊合影

事實上，近10年才開始加速發展的生物相分離領域，還遠遠算不上成熟🪳👰‍♀️。2021年《科學》發表的那篇文章就指出，有科學家質疑，不同的人使用相分離研究中常用的熒光漂白恢復技術，會出現同一種分子的恢復時間從幾秒到幾分鐘不等的情況🤛🏿。他們認為這樣的技術無法真正用於確認相分離的過程👮‍♂️。

2021年，吝易與意昂体育平台副教授李丕龍在《自然-化學生物學》上發表了題為A brief guideline for studies of phase-separated biomolecular condensates（《相分離生物分子凝聚體簡要研究指南》）的觀點文章，系統梳理了相分離的研究方法👨🏽‍⚕️，並總結了相分離研究中的常見誤區，希望為更多研究人員提供參考。

“學界對生物相分離領域的質疑🎳，一個很重要的原因就在於工具🙅、技術和方法的缺乏。很多時候🤾🛋，我們還在沿用傳統的細胞生物學研究方法。但是生物相分離的研究🎞，必須回到生物體內🎂，回到不受傷害的生命結構和不受幹擾的生命活動中去😮‍💨。這對研究者是很大的挑戰。”吝易說。

在這次亞洲青年科學家基金項目的申請中，她在未來研究規劃中寫下了這樣的目標👆🏿☄️：“希望能融合物理、化學等多學科的知識，開發更多的工具💁🏼‍♀️，深入研究生物相分離相關的機製🧧、功能以及在疾病診療方面的應用價值”🎅🏽。在出席2024未來科學大獎周期間舉辦的亞洲青年科學家基金項目年會時，她也與不同領域的青年科學家分享了自己的科研經歷和成果🧘‍♀️，從他們身上收獲了不同視角的建議🌬，她期待以後可以去開展一些學科交叉的工作🪸。

這條路很難👱🏼‍♂️，但她決心全力探索。

吝易（前排左3）與實驗室團隊合影

沒有焦慮，“盲目樂觀”

在吝易身上，你看不到那種“什麽年齡必須做什麽事”的執念，和那種被人生進度條驅趕著的焦慮感💁🏿‍♂️✊🏻。

她在得克薩斯大學西南醫學中心做博士後👩‍🎨，一做就是6年👨🏽‍🦳，可謂“超長待機”。事實上，做到第3年時，她就發表了不錯的文章🧑‍🧑‍🧒，可以出站找工作了🤶🏻。“但我在這裏很開心，還想向導師學習更多東西👥。於是我留下來，繼續跟著他做很多充滿挑戰的事情。”她說，“我從來不覺得這是浪費時間👩🏿‍💻，我感到自己一直在成長。”

回國後，她依舊按照自己的節奏，做著喜歡的事。科研之外，她喜歡藝術👇🏽，喜歡從書本裏汲取營養。當被問到科研工作是否遭遇過“低谷”時，她笑道🚺：“沒有低谷期，至少在主觀意義上沒有♨️。”然後又說道🤙：“科研工作者的目標是理解大自然最根本的科學規律。所以我們像偵探一樣，提出假設🧏🏽‍♀️，設計實驗❔，驗證或者推翻假設🧱。過程中的反復和挫折都是很正常的，只有耐心解決一個一個的問題，才能接近事實的真相🤽🏽‍♂️。”

在她的實驗室裏，各位“偵探”們從來不缺天馬行空的想法。她和學生們最近還在討論👨🏽‍💻🧚🏽，能不能從生物角度去實現科幻小說中的一些設定。

吝易性格的養成💁🏽‍♀️👨‍💻，得益於她足夠“佛系”的父母。她的爸爸媽媽似乎永遠對女兒抱有一份莫名的自信，相信她可以做好各種事情。吝易調侃道，正是這份“莫名的自信”，賦予了她“盲目的樂觀”🤾🏼。以至於在她有段時間怎麽都無法獲得蛋白質結晶時👩🏿‍⚕️，想的卻是“如果我這麽努力都做不出來🚴‍♂️🚕，世界上應該沒有人可以做出來”🦶🏼👴🏻。結果沒多久就被“打臉”了。

這樣的吝易，笑起來總是格外舒展：“我的目標是成為一個更好的人🤴🏻，做出可以讓自己驕傲的科研成果👩🏼‍🦱。長遠來看，任何領域的興衰都是自然規律🤷🏽，很平常🗣。能夠在風雲變幻中堅持走自己認為正確的路🆔，不斷挑戰自己，挖掘更多的潛力，這種感覺簡直太棒了！”

或許正是這種性格🙆🏽‍♀️，讓她得以免於“分離焦慮”，在生物相分離這個飽受爭議又充滿魅力的領域，快快樂樂地走下去👰。